医疗 AI 前沿：AI 大模型在药物靶点发现中的应用

BioGPT-G 信息提取流程示意图

文章结论

通过上述方法，作者将 prompt 中的 {DISEASE} 设置为阿尔兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症等 14 个衰老相关疾病。对于每个疾病分别提取输出基因列表中 top200 的基因及 probability。最后提取出 14 个衰老疾病共有的靶点基因，共提取出了 9 个靶点。这些靶点中 6 个是已经报道过的衰老相关靶点，一定程度上反应了该方法的准确性。同时还发现了 3 个新颖靶点，其中 1 个由于不可成药性无法使用，但剩余的 2 个均有可能是人类目前忽视的衰老相关靶点。

BioGPT-G 衰老疾病相关靶点预测结果示意图

使用大语言模型进行新颖靶点预测的缺陷及展望

虽然 BioGPT-G 在衰老相关靶点预测的任务中取得了令人欣喜的结果，但毫无疑问其仍有着严重的缺陷。BioGPT-G 虽然能给出 6 个已经报道过的靶点，但另外 2 个新颖靶点在专业研究人员看来仿佛空穴来风，因为我们无法去理解大语言模型给出这些结果背后的逻辑，且目前也没有一个令人信服的预测准确率数据。因此，很多科研人员相比于相信大语言模型挖掘出的新颖靶点，更相信自己亲手一步步挖掘得到的靶点，即便亲手挖掘需要远超大语言模型的时间成本和金钱成本。

此外，医药研发并非像常规的自然语言处理一样，能简单快捷的验证模型答案的准确性。医药研发涉及到人类健康和生命，所以在应用这些模型时需要特别谨慎。目前任何新的靶标发现都需要经过严格的实验验证，以确保其科学性和有效性。在大语言模型解释性不足的当下，虽然能免除一些探索性实验，还做不到去除实验验证的步骤。

在未来，我们期待能看到大语言模型与其他技术（如结构生物学，基因编辑等）的进一步融合，以提高靶标发现的效率和精度。与此同时，我们也期待看到更多的研究来提高模型的解释性，使其在医药研发中的应用更加透明和可靠。

总而言之，大语言模型为医药研发带来了新的可能性，但同时也带来了新的挑战。我们需要以开放和批判的态度来接纳这些新的工具，不断探索和优化它们在靶标发现中的应用。

人工智能助力蛋白靶点结构的预测

正如我们之前所提到的，靶点发现中一个非常重要的计算手段便是蛋白结构相似性分析，但如果蛋白的结构本身未知，那他就很难被用于结构相似性分析，也就难以被定性为可能的靶点。同样的，如果一个已知为靶点的蛋白结构未知，那针对这一靶点的药物设计也变得难上加难。

然而蛋白质结构预测一直以来都是一个极具挑战性的问题。蛋白质结构预测本身是一个 NP-complete 问题，即使是一个很小的蛋白质，也可能有极多组合的折叠方式。例如，一个只有 100 个氨基酸的蛋白质，如果每个氨基酸有 3 种可能的构象（即，3 种可能的空间方向），那么可能的折叠方式就有 3^100 种，这个数字远远超过了宇宙中的原子数量，通过常规计算方式进行计算甚至需要计算到宇宙毁灭。因此，以往均是通过实验的方法（例如 X 射线晶体学或核磁共振）去完成蛋白质结构的预测，但仍然需要数周、数月甚至数年的时间。另外，有些蛋白质的结构至今仍然无法通过传统的方法来解决。近年来，人工智能的快速发展为解决这一难题带来了希望。在这里我们以第一个跨纪元工具 AlphaFold2 为例，来介绍人工智能在蛋白结构预测中起到的帮助。

AlphaFold2 是由 DeepMind 公司研发的一种人工智能算法，它能够对蛋白质的三维结构进行精确预测。在 2020 年，AlphaFold2 在蛋白质结构预测的全球竞赛——CASP14 中取得了突出的成绩，其预测精度甚至达到了实验水平，这在人工智能领域引起了巨大的轰动。

AlphaFold2 的工作原理

AlphaFold2 的工作原理基于深度学习，它使用了一种名为 Evoformer 的 Transformer 模型变种。Transformer 模型最初是为解决自然语言处理问题而设计的，但 DeepMind 的科学家们发现，它也非常适合描述蛋白质序列。在 AlphaFold2 中，每个氨基酸被视为一个单词，一串氨基酸序列就构成了一句'话'。通过 Transformer 模型，AlphaFold2 能够理解蛋白质序列中的'语境'，进而预测出蛋白质的三维结构。

AlphaFold2 的输入主要为蛋白质序列的多序列比对（MSA）结果，MSA 的构建方式是将输入的蛋白质序列与蛋白质数据库中的序列进行多比对，提取出与输入序列相似的所有序列，并构建为一个矩阵。这种比对基于这样一个假设：序列的相似性表示它们具有共同的进化起源。多序列比对可以帮助确定多物种保守的序列区域，这些区域在进化过程中保持不变，可能是因为它们对生物有重要的功能。AlphaFold2 通过 MSA 来提取出蛋白质序列的进化信息，此外，如果在 MSA 中的多个序列中观察到两个位置的氨基酸同时变化，那么这可能暗示这两个氨基酸在蛋白质的空间结构中是相互接近的。AlphaFold2 利用 transformer 的信息提取能力，充分学习了这种'协变'信息，从而更准确地预测蛋白质的三维结构。

AlphaFold2 模型框架示意图

后续工具针对 AlphaFold2 的改进

AlphaFold2 的出现无疑是一个巨大的突破，但同样他并不完备。AlphaFold2 自身存在着许多不足，如 MSA 构建的步骤，会极大的占用计算时间。因此很多方法基于这一缺陷，提出了新的技术，如 Meta 公司提出了 ESMfold。

ESMfold 放弃了 MSA 的构建步骤，而是采用了使用一个蛋白质大语言模型 ESM2，来对氨基酸之间的相互作用模式进行表征。ESM2 同样基于 Transformer 架构，可以针对输入的蛋白质序列直接提取出其包含进化信息 embedding。该 embedding 可以直接输入类似 AlphaFold 的 Evoformer 中。这种端到端的计算方法，使得 ESMfold 的推理速度比 AlphaFold2 快了一个数量级。更适合用户的使用。

ESMfold 模型框架示意图

AI 辅助蛋白质结构预测仍存的问题

尽管目前 AI 模型为蛋白质结构预测提供了非常大的帮助，但受限于深度学习的可解释性，它们的工作原理仍然是难以理解的黑箱。这对在生物学研究中希望理解蛋白质折叠原理的研究人员来说是一个问题。

此外许多蛋白质在体内不只有一种结构，它们可能会根据不同的环境条件或相互作用对象而改变结构。当前的 AI 模型往往只能预测一种最稳定的结构，而不能对结构的多态性进行预测。

现有的 AI 模型同样严重依赖已知结构的蛋白质家族，对于那些并没有实验得到结构的蛋白质家族，AI 模型通常表现较差。

写在最后

毫无疑问，人工智能的发展对药物靶点的鉴定起到了一定帮助。但需要注意的是，这些帮助并非是颠覆性的，而是一种在目前技术框架下的优化和增强。无论是大语言模型推动的新颖靶点发现还是 AI 辅助的蛋白质结构预测，在医疗行业的应用都会严重受限于深度学习的可解释性和训练数据的质量。

总的来说，AI 在药物靶点识别中的应用无疑为我们提供了新的工具和技术，使我们能够更好地理解和解决生物医学中的一些复杂问题。但我们也应明白，AI 只是一个工具，最终的药物开发仍然需要人类的智慧和努力。因此，我们既要看到 AI 的巨大潜力，也要认识到它的局限性，合理地运用 AI，以期在药物靶点识别和药物开发中取得更大的进步。