Boltz-2 安装及用法：结构与亲和力预测模型

Boltz-2 介绍

该 AI 模型由麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室与上市 AI 制药公司 Recursion 共同开发，在 Boltz-1 基础上改进拓展而来。

简单来说，Boltz 与 AlphaFold3 一样，是一种全原子共折叠模型，将蛋白质折叠或结构预测的概念扩展到 DNA、RNA、配体中。该模型不仅可以预测分子相互作用的 3D 结构，还可用于分子设计等下游任务。Boltz-2 将亲和力预测与结构建模相结合，提高了预测结构的物理真实感。

Boltz-2 在一个大型数据集上进行了训练，该数据集结合了 500 万个结合亲和力测量值、分子动力学模拟和蒸馏数据，显著提高了预测结构的物理真实感。

在标准 FEP+ 亲和力基准测试中，Boltz-2 实现了 0.62 的平均 Pearson 相关系数，能够与可开源 FEP 流程 OpenFE 相媲美。但在速度方面，Boltz-2 只需 20 秒即可计算出结合亲和值，比当前 FEP 预测快 1000 倍！

在表示学习方面，亲和力预测建立在驱动共折叠过程的潜在表示之上。这种表示本质上编码了关于生物分子相互作用的丰富信息。因此，Boltz-2 在结合亲和力预测方面的改进是由结构建模的进步所推动的。这些进步源于：（1）扩展训练数据，超越静态结构，包括实验和分子动力学集合；（2）显著扩大多样模态下的蒸馏数据集；（3）通过基于实验方法、用户定义的距离约束和多链模板集成来增强用户控制。

Boltz-2 药物发现的重要场景

Boltz-2 对亲和力的准确预测，使得它可用于药物发现的重要场景：

1. 苗头化合物发现（Hit discovery）：该模型在高通量筛选中区分结合剂（binders）与诱饵（decoys），并在 MF-PCBA 基准测试中实现了显著的富集增益，其表现优于对接（docking）和机器学习（ML）方法。
2. 苗头化合物到先导化合物以及先导化合物优化（Hit-to-lead and lead optimization）：这是药物发现和开发过程中的两个关键阶段。首先'Hit-to-lead'指的是在初期筛选中找到具有活性的化合物，然后通过进一步的化学修饰和生物学测试，将这些'hit'转化为更具潜力和选择性的候选分子，即'lead'。接下来，'lead optimization'是对这些先导化合物进行优化的过程，通过对化合物的结构进行调整，提高其药效、选择性、代谢稳定性等特性。
3. 从头生成（de-novo Generation）：De-novo Generation 与生成模型相结合，Boltz-2 能够发现新的结合剂。在针对 TYK2 靶点的前瞻性筛选中，该流程能够生成多样化、可合成的高亲和力结合剂，这一点通过绝对结合自由能 (ABFE) 模拟估算得出。

Boltz-2 的改进及对比优势

与 Boltz-1 相比，Boltz-2 在跨模态的晶体结构预测方面有所改进，特别是在抗体 - 抗原复合物等具有挑战性的目标上表现尤为突出。当与分子动力学模拟进行基准比较时，Boltz-2 在预测关键动态特性（如均方根波动 RMSF）方面的性能可以与近期的专用模型（例如 AlphaFlow 和 BioEmu）相媲美。